Суть проблемы
Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.
Предлагаемые фармотраслью лекарственные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), в своем подавляющем большинстве направлены на терапию RRMS как самой распространенной его формы (85% первичных диагнозов). Так, «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), продвигаемый «Рош» (Roche), декларирует, что подходит для терапии пациентов как с RRMS, так и PPMS. И если при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе окрелизумаб и правда является высокоэффективным ПИТРС (хотя отнюдь не безоговорочно), то в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза назвать «Окревус» действительно работающим пока не получается. Даже Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило окрелизумаб против PPMS с огромной натяжкой — очевидно, ввиду отсутствия каких-либо иных вариантов терапии. Впрочем, швейцарский фармгигант продолжает искать доказательства, что его моноклональное антитело против CD20 справляется и с PPMS.
«Новартис» (Novartis) предлагает «Майзент» (Mayzent, сипонимод), который подходит пациентам с SPMS, но только в активной форме, то есть когда неумолимо прогрессирующее заболевание продолжает характеризоваться периодами рецидивов. Увы, столь же приемлемой эффективности, как при RRMS, сипонимод для пациентов с SPMS организовать не смог.
«Окревус» и «Майзент» всего лишь незначительно сдерживают ухудшение инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозе: крошечную 6-процентную разницу с плацебо никто и никогда не сможет назвать свидетельствующей о фундаментальном изменении течения заболевания.
Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом: на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.
Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.
Первые признаки
Для многих первые признаки рассеянного склероза проявляются в том, что врачи называют клинически изолированным синдромом (CIS). Этот эпизод неврологических симптомов обычно длится 24 часа.
Существует два типа CIS:
- Монофокальный эпизод: у вас есть один симптом.
- Мультифокальный эпизод: у вас более одного симптома.
Наиболее распространенные симптомы в CIS:
Неврит зрительного нерва. Обычно затрагивается только один глаз , но в редких случаях могут прожаться оба.
Основные проявления:
- размытое зрение;
- блеклые оттенки;
- боль в глазах, особенно при движении.
Онемение и покалывание.
Основные проявления:
- ощущение удара током при движении головой или шеей. он может перемещаться по позвоночнику или в руки или ноги;
- онемение на лице;
- покалывание в ногах.
Не каждый, у кого есть CIS, заболеет РС. Вероятность выше, если есть повреждения в мозгу от потери миелина.
Гипотеза, нашедшая ответ
«Атара байотерапьютикс» (Atara Biotherapeutics) занимается проработкой теории, что вирус Эпштейна — Барр вплотную связан с развитием рассеянного склероза. И для этого она разрабатывает терапию на основе T-клеток, как критически важных компонентов иммунной системы организма, которые избирательно нацелены на специфические вирусные антигены. Таргетированные T-клетки распознают и устраняют из центральной нервной системы B-лимфоциты и плазматические клетки, инфицированные вирусом Эпштейна — Барр. Итогом модулирования патофизиологии рассеянного склероза становится предотвращение последующих аутоиммунных атак и открытие возможности для восстановления центральной нервной системы за счет механизмов ремиелинизации, дендритного и аксонального спраутинга (разрастания), синаптического ремоделирования.
Достижения «Атара», подкрепленные данными клинических испытаний, подтверждают, что ее гипотеза верна. Более того, продемонстрированная клиническая результативность экспериментального лечения прогрессирующего рассеянного склероза невероятна, ведь удалось не всего лишь приостановить ухудшение течения и без того серьезного заболевания, но и развернуть его в обратную сторону.
«Атара» осуществляет клиническую проверку ATA188 — T-клеточного иммунопрепарата, содержащего цитотоксические T-лимфоциты против специфических белковых антигенов вируса Эпштейна — Барр (EBV). Экспериментальный ATA188 является аллогенным и производится загодя культивацией in vitro:
Шкалы следующие:
- шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;
- шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;
- T25-FW: −20%;
- 9-HPT: −20%;
- субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;
- EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);
- острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.
Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.
По итогам «Атара» отобрала дозовую когорту 3 для изучения в части 2 клинических испытаниях. Не исключено, впоследствии подключатся участники из когорты 4 максимальной дозы — как только будут готовы их 12-месячные данные.
Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.
ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.
Определение
Рассеянный склероз (РС) — это хроническое нейроиммунологическое (затрагивается как нервная, так и иммунная системы) аутоиммунное расстройство, вовлекающее головной мозг, спинной мозг и периферические нервы. С помощью механизма, который не совсем понятен, разрушается защитное изолирующее вещество, называемое миелиновой оболочкой, которая покрывает нерв.
Название «рассеянный склероз» заболевание получило потому, что воспалительные приступы, которые вызывают характерные рубцы (бляшки или пятна) миелиновой оболочки, проявляются непредсказуемо, различаются по интенсивности и возникают в разных участках нервной системы.
Течение болезни приступообразное — периоды обострения сменяются периодами ремиссии. Случайность места очередного повреждения может привести к широкому спектру неврологических симптомов, которые могут изменяться от человека к человеку. Недавно стало известно, что сами нервные волокна (аксоны), в дополнение к миелиновым оболочкам, также поражаются на ранних стадиях процесса заболевания.
Без лечения болезнь в течение нескольких лет приводит к стойкой инвалидности.
Более чем надежда
И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.
Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.
Клинические испытания аутологичного ATA190, от которого «Атара» отказалась ввиду производственных сложностей, в своей время указали на тот факт, что у пациентов с тяжелой неврологической инвалидностью (исходный балл EDSS 8,0) необратимые аксональная дегенерация и потеря нейронов ограничивают терапевтические возможности для улучшений, даже если аутоиммунные атаки на центральную нервную систему предотвращены при помощи EBV-специфической T-клеточной терапии. Тем не менее и у таких запущенных больных лечение благоприятно отразилось на общем состоянии, физических и когнитивных способностях, а также в физиологической плоскости, включая работу мочевого пузыря, остроту зрения, спастичность.
Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.
Диагностика
Рассеянный склероз (РС) диагностируется на основании клинических данных и подтверждающих данных вспомогательных тестов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга и исследование спинномозговой жидкости. Клинически, приступ должен быть совместим с паттерном неврологического дефицита, наблюдаемого при РС, что обычно означает, что продолжительность дефицита составляет от нескольких дней до нескольких недель.
Традиционно, MS не мог быть диагностирован только после одного симптоматического эпизода, поскольку диагностика требовала повторных атак, предполагающих появление повреждений, разделенных во времени и пространстве. И раньше врачам оставалось лишь «сидеть и ждать»когда болезнь, после одного эпизода, снова «заявит о себе».
Критерии Макдональда, дополненные и измененные в 2021 году, позволяют диагностировать РС даже с первым клиническим эпизодом.
Такая ранняя диагностика важна, потому что потеря аксонов может быть даже у бессимптомных пациентов на ранних стадиях заболевания. Исследования пациентов получавших лечение интерфероном с первым приступом неврологических симптомов, свидетельствующих о РС, продемонстрировали снижение инвалидности и снижение частоты вторичных рецидивов.
Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр
Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств, что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации.
Вирус Эпштейна — Барр (EBV) и рассеянный склероз: гипотеза аутореактивных B-клеток. Изображение: Trends Mol Med. 2021 Mar; 26(3): 296–310.
Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8+, которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.
В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.
Касательно рассеянного склероза, считается, что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.
Анализ посмертных образцов головного мозга пациентов с рассеянным склерозом и здоровых лиц (без неврологических заболеваний), проведенный «Атара», выявил, что, несмотря на признаки инфицирования вирусом Эпштейна — Барр в обеих группах, EBV-положительные иммунные клетки более распространены и густо населяют головной мозг именно больных рассеянным склерозом.
Специалисты «Атара», обратившиеся к иммуногистохимии, гибридизации in situ, оптической микроскопии и полуколичественному анализу, изучили посмертные биоптаты головного мозга больных рассеянным склерозом (n=17) и здоровых лиц (n=9). Наличие LMP-1 было установлено в 93% биоптатов группы рассеянного склероза и 78% контрольной группы, притом что в первой отмечено существенно большее присутствие плазматических клеток CD138+ и LMP-1-обогащенных клеточных популяций.
Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138+ в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.
В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.
Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.
Профилактика ОРВИ
При рассеянном склерозе простуду лучше предупредить, чем потом лечить. Для этих целей используется:
- Частое мытье рук (по возвращении домой с улицы, контакта с деньгами);
- Избегать контакта с людьми, которые болеют ОРВИ и не посещать места с большим количеством людей в период эпидемии;
- Принимать витамины;
- Если в семье кто-либо заразился простудой, то этому человеку необходимо начать курс лечения амиксином;
- Полноценно питаться;
- Избегать стрессов и высыпаться;
- Ежегодная вакцинация против гриппа.
Если соблюдать вышеперечисленные рекомендации, то можно избежать как болезни ОРВИ, так и очередного обострения рассеянного склероза.
Дополнительные свидетельства
Антивирусную терапию рассеянного склероза исповедует швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro) со своим экспериментальным темелимабом (temelimab). Согласно одной из гипотез, некоторые вирусы способны дать толчок к развитию рассеянного склероза.
Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.
Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.
Что нельзя принимать при РС
При данном заболевании, особенно его тяжелых формах нельзя принимать следующие лекарства (они могут ухудшить состояние больного и вызвать обострение болезни):
Советуем также: Лечение гриппа при сахарном диабете
- Препараты с выраженным иммуностимулирующим эффектом, которые будут способствовать активации фагоцитоза.
- Препараты на основе эхинацеи.
- Лекарственное средство Индометацин и производные от него.
Также ухудшить состояние может стресс, строгая диета, чрезмерные физически нагрузки и голодание.
Чрезмерные физические нагрузки противопоказаны
Мойте руки!
Казалось бы нехитрая профилактическая мера. Мыло и вода убивают большинство микробов примерно за 15 секунд, но это дольше, чем может показаться на первый взгляд. Попробуйте во время мытья рук вслух проговорить числа от 21 до 36. Обычно, эта процедура занимала у вас меньше времени, не так ли?
После того, как вы помыли руки, старайтесь не прикасаться к крану. Особенно важна эта рекомендация, если вы находитесь в общественных помещениях или у вас дома есть больной. Прикасаясь к крану чистыми влажными руками, вы рискуете снова «заселить» на них вирусы. Поэтому постарайтесь использовать локоть, предплечье или бумажное полотенце для того, чтобы закрыть воду.
Альтернативой для воды и мыла являются дезинфицирующие средства для рук на основе спирта. Их не нужно смывать, поэтому они всегда могут находиться на вашем рабочем столе, в сумочке или в портфеле, в автомобиле.
Кашель-кашель…
С детства, многим из нас внушали: «когда кашляешь, прикрывай рот … руками.» А ведь подобная манипуляция — прямой путь к распространению инфекции. Во время кашля или чихания со слюной и мокротой выделяются вирусы. Прикрывая рот руками, мы их «собираем» на ладонях, а потом…приветствуем сотрудников рукопожатием, беремся за ручки, телефоны, посуду и т.д., позволяя вирусам беспрепятственно находить новых «жертв». Если вы или ваш визави кашляет или чихает, постарайтесь прикрывать рот и нос одноразовыми бумажными носовыми платками, которые сразу же можно выбросить!
Японцы, расхаживающие во время эпидемии гриппа в масках (которые необходимо менять каждые два часа), вызывают саркастические улыбки. Но их здравой рачительности стоит поучиться.
Вот таким получился небольшой «свод правил профилактики гриппа и ОРВИ», который будет полезен не только для РС-ников. Соблюдайте правила личной гигиены, постарайтесь по возможности на время ограничить контакты с другими людьми, пейте больше жидкости, не отказывайте себе в положительных эмоциях и будьте здоровы!
Источник
