Болезнь Пика, второе название — слабоумие

Является одной из сложнейших патологий головного мозга. Чаще всего связана с возрастными изменениями, вызванными отмиранием клеток, происходящими в силу возрастных изменений.

Возрастные изменения в организме провоцируют старт многих заболеваний. Одним из которых становится болезнь Пика. При этом варианте сенильной деменции нарушения происходят в зонах, локализованных в лобных и височных долях мозга. Данное приобретенное старческое слабоумие характеризуется нарушением поведения. У пациента растормаживаются инстинкты, происходит распад когнитивных функций.

Впервые данный тип старческого слабоумия был описан в конце 19 века, в1892 году, врачом-психиатром Арнольдом Пиком. На начальных этапах изучения болезни она признавалась одним из проявлений сенильной деменции. По мере изучения болезнь Пика выделена в отдельную патологию. До нашего времени патология мало описана. Она диагностирована у 1-2% пациентов старшего возраста. Далеко не всегда диагноз устанавливается сразу. Длительное время её проявления приписывали еще одному варианту старческого слабоумия болезни Альцгеймера. Отличием становится локализации участков отмирания в головном мозге. Если при болезни Альцгеймера они не имеют строгой локализации, поражен весь головной мозг, при болезни Пика страдают височные и лобные доли.

Существенным отличием заболеваний становится отсутствие нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. Симптомы образования бляшек, происходящих при воспалительных процессах, не проявляются. За счет отмирания происходит истончение коры головного мозга. Увеличиваются размеры мозговых желудочков. Расстояние между ними практически исчезает.

Проявления стартуют с речевых нарушений. Болезнь Пика вызывает изменения поведенческого поведения пациента. На третьей стадии отмечается тотальное слабоумие.

Болезнь Пика поддается коррекционному лечению, но полностью возрастные изменения в головном мозге вылечить невозможно. Процесс отмирания клеток не останавливается медицинскими препаратами окончательно.

Причины и факторы риска болезни Пика

Современные исследования показывают, что этому виду сенильной деменции подвержены пациенты от 50-60 лет и старше. В последнее время заболевание активно изучается. Но все исследования пока не позволяют точно определить причины старта возрастных изменений именно в височных и лобных долях. Выделены некоторые общие факторы, встречающиеся у пациентов, пораженных патологией:

• Наследственный фактор. В большинстве случаев болезнью Пика страдали близкие родственники пациента.
• К началу дегенеративных процессов приводит серьезная травма головы, вызвавшая отмирание нейронов, которое приводит к необратимым изменениям в коре головного мозга.
• Поражение нейронов, вызванное воздействием химических веществ, вызванных воздействием тяжелых металлов, их чрезмерной концентрации. В перечень факторов включается постоянное воздействие на организм человека алкоголя.
• Болезнь Пика часто становится последствием психических расстройств. В группу риска включаются все пациенты, находящиеся под наблюдением психиатра.
• Фактором риска становится постоянный прием психотропных препаратов.
• К началу болезни может приводить гиповитаминное состояние.

Особенностью болезни становится отсутствие гарантированного старта болезни Пика даже при сочетании всех указанных факторов. Часто отмирание нейронов вызвано факторами, которые медики в настоящий момент четко выделить не в состоянии.

Важно: Лечение болезни Пика неэффективно. Современные методы не в состоянии остановить дегенеративные процессы, приводящие через 5-6 лет после первого эпизода к полной деменции.

Атрофический процесс продолжается постоянно. Он затрагивает подкорковые структуры и кору. Воспаления и сосудистые нарушения не выявляются.

В ходе диагностики проводятся специализированные исследования, позволяющие отделить болезнь Пика от других заболеваний со схожими симптомами. В первую очередь от болезни Альцгеймера. Также схожей симптоматикой характеризуется сенильная деменция. Многие симптомы также присутствуют при внутримозговых опухолях.

Диагностика в большинстве случаев выполняется уже на второй стадии сложного заболевания. Во многих случаях обращение поступают от родственников пациента, которые жалуются на его асоциальное поведение.

С целью точного определения поражения проводится личный осмотр больного специалистом. В его ходе предположить развитие болезни Пика позволяет:

• агрессивное поведение;
• несоблюдение пациентом гигиенических навыков;
• появляется склонность у грубому юмору;
• отмечается гиперсексуальность.

Специальные анализы назначаются для выявления сопутствующих диагнозов. Точный диагноз устанавливается при осуществлении анализа нарастающей симптоматики. Дополнительно проводятся исследования коры головного мозга в ходе МРТ или КТ. Магнитно-резонансная терапия в этом случае предпочтительнее. В ходе её проведения проводится съемка мозга послойно, помогая определить участки поражения. Такое тщательное исследования на самых ранних этапах позволяет специалистам определить вид болезни Пика, которым страдает пациент, выделить точную локализацию поражений.

Еще одним исследованием, помогающим определить старт заболевания, становится выполнение ЭЭГ (энцефалографии). В ходе исследования определяется степень активности головного мозга. Во многих случаях данные ЭЭГ проверяются и подтверждаются при выполнении КТ или МРТ. Использование всех приведенных вариантов исследования обеспечивает получение наиболее полной картины.

Важно обратить внимание, что при возможности провести только один из видов предлагаемых исследований, предпочтение отдается МРТ. Оно дает наиболее полную картину состояния внутренних органов.

Проведения исследований обеспечивает исключение ошибки в диагностировании, позволяя на самой ранней стадии отделить болезнь Пика от других дегенеративных поражений головного мозга. В первую очередь от болезни Альцгеймера.

Часто классическую форму также путают с болезнью Пика, которая диагностируется у детей. Несмотря на схожесть названий, это различные диагнозы. Они требуют различных методов лечения.

Ведущим отличием становится возраст пациентов. Диагностирование с особой тщательностью проводится при дебюте патологии у пациентов в возрастной группе от 30 до 40 лет. Возрастные изменения стартуют в большинстве ситуаций после 50. Но учитываются дополнительные факторы. Например, образ жизни и тип выполняемой трудовой деятельности. Ранние старческие изменения могут быть связаны с гибелью нейронов, которая спровоцирована частым поражением коры головного мозга активными химическими веществами, механическими воздействиями, алкоголем и другими факторами. Все эти данные специалист получает в ходе личной беседы во время предварительного осмотра у самого пациента или его родственников. Болезнь Пика в раннем возрасте негативно отражается на качестве жизни и требует проведения комплексной терапии.

Лечение, Прогноз, Профплактика

Специфическое лечение не разработано. Применение гормональных препаратов, витаминов, переливание крови и плазмы дает только симптоматический эффект.

Прогноз неблагоприятный. Заболевание быстро приводит к истощению и летальному исходу вследствие интеркуррентных заболеваний (чаще пневмонии). Выживание позднее пятилетнего возраста крайне редко.

Профплактика: при отягощенной по Н.— П. б. наследственности необходимо при каждой беременности исследовать амниотическую жидкость с целью пренатальной диагностики П.— И. б. или воздержаться от деторождения.

Библиография:

Андреев И. и др. Дифференциальная диагностика важнейших симптомов детских болезней, пер. с болг., с. 202 и др., Пловдив, 1977; Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, с. 78, М., 1971; Керпель-Фрониус Э. Педиатрия, пер. с венгер., с. 218, Будапешт, 1975; Поттер Э. Патологическая анатомия плодов, новорожденных и детей раннего возраста, пер. с англ., с. 87, М., 1971; Ямпольская О. А. Болезнь Ниманна — Пика (тип В по Crocker), Арх. патол., т. 39, в. 6. с. 55, 1977; Van В о-g a e г t L. La maladie de Niemann—Pick et ses rapports avec les idioties amauroti-ques, Rev. med. Liege, t. 17, p. 333, 1962; Niemann A. Ein unbekanntes KranJv kheitsbild, Jb. Kinderheilk., Bd 29, S. 1, 1914; Pick L. Zur pathologischen Ana-tomie des Morbus gaucher, Med. Klin., Bd 18, S. 1423, 1922.

Л. А. Махонова; Г. М. Могилевский (пат. ан.).

Стадии заболевания болезни Пика

Особенностью данного поражения коры головного мозга становится постепенное нарастание симптоматики, прекратить которое невозможно. Развитие происходит от деградации социальных функций к физиологическим нарушениям, выражающимся в потере памяти и прекращения возможности выполнять другие задачи.

1. На первой стадии наблюдается изменение поведения. Человек неожиданно может оставить работу. Поражение базальных лобных долей провоцирует активизации эгоистичности, растормаживания желаний, потерю критики, сексуальная расторможенность, физиологические потребности могут справляться в непредназначенной для этого обстановке. Выделить поражение, затронувшие правое полушарие, легко по появлению эйфории. Когда поражаются правые доли, пациент впадает в состояние депрессии. В случае поражения конвексиальных поверхностей, приводящих к атрофии, у пациента отмечается эмоциональное отупление. Отмирание других участков способно провоцировать безразличие, спонтанность и другие нетипичные формы поведения.
2. На второй стадии очаговая симптоматика нарастает, проявляясь в виде агнозии. У больных нарушается слух, речь, они теряют тактильное и зрительное восприятие. За счет умеренной на этой стадии агнассии начинают нарушаться сложные двигательные акты. Происходит постепенный распад речи от использования стереотипных конструкций при построении фраз к переходу эхолалии. Пациент может только повторять услышанные слова и слоги. При нарастании симптоматики на второй стадии пациент постепенно прекращает четко понимать цели использования предметов. Например, получив в виде угощения конфету, больной может её развернуть, выбросить сладкое лакомство и начать есть обертку.
3. Третья стадия сопровождается переходом к тотальной деменции. Больной теряет способность выполнять любую осознанную деятельность, уходит возможность узнавания. Больной чувствует сильную слабость, практически теряя возможность самостоятельного перемещения. При этом болезнь Пика параличами не сопровождается. На термальном этапе третьей стадии у пациента развивается вегетативная кома.

Все стадии болезни при неблагоприятном ходе развиваются в течение 3-4 лет. Использование современные препаратов и методик, состояние здоровья пациента и другие факторы способны продлить продолжительность болезни до 7-10 лет.

В медицинской практике заболевание отличается в зависимости от локализации участков поражения:

• в случае преобладания атрофии в лобной части головного мозга большая часть пациентов страдает в первую очередь от нарушений, отвечающих за сохранение памяти;
• атрофия в височной доле становится причиной возникновения речевых нарушений афазии;
• когда затронут гипоталамус, пациенты теряют возможность концентрации внимания, они страдают от психоэмоциональных расстройств, депрессии или эйфории.

В медицинской практике отличия наблюдаются только на ранних стадиях поражения. Перечисленные признаки сочетаются в случаях одновременного поражения обеих долей головного мозга.

Болезни Пика у детей

Необратимое поражение коры головного мозга, свойственное болезни Пика, в большинстве случаев поражает людей старшего возраста. Но в исключительных ситуациях этот сложных диагноз отмечается у представителей других возрастных групп, в тои числе у детей.

Опасность заключается в семейном анамнезе. В случае присутствия деменции, вызванной данным диагнозом, у родственников, в редких случаях болезнь Пика способна развиваться у детей. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному принципу. В случае, когда болезнь диагностирована у одного из родителей, наследственное поражение может отмечаться у ребенка любого пола. Неблагоприятный прогноз дается в случае присутствия патологического гена сразу у обоих родителей.

Прогрессирования патологии происходит в первые недели жизни. При рождении малыш признается полностью здоровым.

В число проявлений патологии входит:

• присутствие постоянной тошноты, которая часто приводит к рвоте;
• у ребенка отсутствует аппетит;
• размер печени увеличен;
• стремительно снижается масса тела, младенец существенно отстает в росте от сверстников;
• лимфатические узлы увеличиваются;
• на коже наблюдается пигментация;
• роговица глаза мутнеет.

В результате существенного увеличения размера внутренних органов живот маленького пациента выглядит несоразмерно большим.

Болезнь Пика является неизлечимой вне зависимости от возраста пациента. По мере развития симптоматики у ребенка происходит нарушение деятельности ЦНС. Это проявляется в отсутствии речи, «гуления» у младенцев, диагностируется нарушение зрения и слуха. У малыша могут развиваться судорожные припадки, аналогичные проявлениям эпилепсии. У пациентов существенно вырастает рефлекторная активность. В самых сложных случаях при старте заболевания в первые месяцы, дети редко доживают до года.

Кроме классической формы Болезни Пика у детей может развиваться:

• висцеральный тип, начинающийся чаще всего у детей в возрасте 6-7 лет;
• в подростковом возрасте стартует ювенальный тип болезни Пика;
• Особая форма Ново Скоттии, также чаще всего начинающаяся в первые 20 лет.

Эти виды могут не сопровождаться неврологическими нарушениями. При ювенальном типе у детей и подростков наблюдается сильная мышечная слабость, способная приводить к потере двигательной активности.

Выбор варианта лечения патологии непосредственно зависит от вида заболевания. Классический тип развивается скоротечно и приводит к летальному исходу в течение максимум пяти лет. Больные остальными видами могут дожить до 30 лет.

Профилактикой становится прохождение обследования у генетика семьям, планирующим зачатие ребенка.

Болезнь Ниманна – Пика типа C: диагностика, динамическое наблюдение и лечение больных в России

Болезнь Ниманна – Пика относится к группе лизосомных болезней накопления и характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием. Для детских неврологов особый интерес представляет болезнь Ниманна – Пика типа C по причине несвойственного детскому возрасту полиморфизма клинической симптоматики, которая зависит от возраста манифестации заболевания (мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, катаплексия, дисфагия, интеллектуальная недостаточность, атаксия и др.). Единственным методом патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C является субстратредуцирующая терапия миглустатом (препарат Завеска®). Доказана эффективность препарата в улучшении неврологической симптоматики (спонтанное движение глаз в вертикальной плоскости, нарушение глотательной функции, нарушение координации движений и др.), стабилизации заболевания или замедлении его прогрессирования. Миглустат характеризуется благоприятным профилем безопасности. Для эффективности терапевтических вмешательств основополагающее значение имеет ранняя диагностика этого орфанного заболевания.

Таблица 1. Распространенность редких (орфанных) лизосомных болезней накопления [3]

Таблица 2. Молекулярная генетика болезни Ниманна – Пика, тип С

Таблица 3. Частота клинических проявлений болезни Ниманна – Пика, тип C [7]

Таблица 4. Рекомендованная при болезни Ниманна – Пика, тип С доза препарата Завеска® в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 5. Профиль безопасности препарата Завеска® [21]

Таблица 6. Симптоматическое лечение больных с болезнью Ниманна – Пика, тип C [11]

За последние годы значительно повысилось внимание к редким (орфанным) болезням, и в частности к лизосомным заболеваниям. Прежде всего это связано с раскрытием сущности многих лизосомных болезней. Не менее важным стимулом к изучению лизосомных заболеваний стало открытие возможности их патогенетического лечения с помощью ферментозамещающих средств. К обширной группе лизосомных болезней накопления, включающей 45 нозологических форм, относится болезнь Ниманна – Пика типа C [1].

Определение, частота и этиология болезни Ниманна – Пика, тип C

Лизосомные болезни накопления характеризуются, как правило, ранней манифестацией заболевания, прогредиентностью течения, тяжелым поражением жизненно важных органов и систем организма, приводящим к ранней инвалидизации и преждевременным смертельным исходам, нередко начиная с неонатального периода. Болезнь Ниманна – Пика типа C четко отграничена от других форм лизосомных заболеваний, в том числе от болезни Ниманна – Пика типа А и типа В, является самостоятельным заболеванием и относится к категории редких (орфанных) болезней.

Частота (заболеваемость) болезни Ниманна – Пика типа C составляет 1:100 000–1:120 000 живых новорожденных [2]. Распространенность болезни Ниманна – Пика типа C, оцененная расчетным путем, составляет 0,85 на 100 000 населения [3]. В действительности распространенность, очевидно, выше, что может быть связано с наличием незарегистрированных случаев, неправильной постановкой диагноза, не доведенной до конца диагностикой и др. Заболевание носит панэтнический характер, распространено повсеместно. Высокая частота болезни Ниманна – Пика типа C1 отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико, что связано с эффектом основателя.

Среди других лизосомных болезней накопления по показателю распространенности болезнь Ниманна – Пика типа C занимает среднее положение. Сравнительные данные по распространенности отдельных форм лизосомных болезней представлены в табл. 1 [3].

В Российской Федерации диагностика болезни Ниманна – Пика типа C стала осуществляться с 2008 г. На начало 2013 г. диагностировано 11 больных, из них 2 иностранных гражданина. Среди диагностированных больных 10 детей от 3 до 18 лет и 1 взрослый (26 лет). Начато лечение 7 человек. Прогнозируемое количество больных – более 170 человек.

Болезнь Ниманна – Пика типа C – прогрессирующее аутосомно-рецессивное наследственное нейродегенеративное заболевание с гепатоспленомегалией, связанное с нарушением регуляции внутриклеточной транспортировки (англ. trafficking) липидов [4]. Характеризуется неблагоприятным прогнозом в отсутствие своевременно начатого адекватного специфического лечения (субстратредуцирующая терапия). Этиология заболевания связана с мутациями в гене NPC1 (в 95% случаев) или в гене NPC2 (около 5% случаев) – болезнь Ниманна – Пика, типы С1 и С2 соответственно [5], что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях (табл. 2).

Оба типа болезни наследуются аутосомно-рецессивно. Ген NPC1 картирован на длинном плече хромосомы 18, в локусе q11-q12 – 18q11-q12. Ген болезни Ниманна – Пика NPC2 локализован на хромосоме 14, в области ее длинного плеча – q24.3 – 14q24.3 [5].

Патогенез

Болезнь Ниманна – Пика типа C развивается в результате наследственной недостаточности внутриклеточной (лизосомальной) транспортировки липидов (холестерина) и их этерификации (нарушение жирового обмена), что приводит к накоплению свободного неэтерифицированного холестерина в клетках различных тканей, вторичному накоплению сфингомиелина и гликосфинголипидов (сфингомиелиновый липидоз) в основном в головном мозге с глубокими функциональными и структурными изменениями нейронов, а также Gm2- и Gm3-ганглиозидов [6]. При этом заболевании почти постоянно вовлечены другие органы (в частности печень и селезенка).

Для болезни Ниманна – Пика типа C свойственен нормальный уровень лизосомного фермента сфингомиелиназы.

Клиническая картина и диагностика

Наиболее часто (в 70% всех случаев) заболевание манифестирует в возрасте от трех до восьми лет. Реже дебют патологии может наблюдаться между 10 и 15 годами жизни. Наряду с этим описаны единичные случаи начала болезни в неонатальном периоде с желтухой и спленомегалией и у взрослых (55 и более лет) лиц. Как правило, до манифестации основных клинических симптомов заболевания психомоторное развитие больных остается нормальным.

Ранними типичными признаками болезни Ниманна – Пика типа C у детей дошкольного возраста являются нарушения координации движений, атаксия, тремор, дизартрия, хореоатетоз. Дебют заболевания в школьном возрасте и у взрослых обычно проявляется расстройствами познавательной деятельности с формированием в дальнейшем умственной отсталости. Снижение интеллекта характерно для всех случаев болезни, но степень ее выраженности может быть различной. Патогномоничным симптомом болезни является паралич взора при взгляде вверх и вниз. Довольно часто (примерно у одной трети больных) развиваются судорожные пароксизмы, носящие фокальный или генерализованный характер. Судороги обычно резистентны к противосудорожной терапии. Характерным признаком типов C1 и C2 считается гепатоспленомегалия, которая может проявляться как в начале заболевания, так и после развития неврологической симптоматики. Частота клинических проявлений заболевания отражена в табл. 3 [7].

Болезнь неуклонно прогрессирует, заканчиваясь летальным исходом, как правило, на 5–15-м годах жизни. Варианты с более поздним дебютом заболевания (в школьные годы и у взрослых) отличаются существенно более медленным прогредиентным течением [8, 9, 10].

Типы C1 и C2 сходны по своим клиническим проявлениям.

Выделяют следующие клинические формы заболевания [11, 12].

Неонатальная форма

манифестирует до трехмесячного возраста; нередко дебютирует внутриутробной водянкой плода. В периоде новорожденности основными признаками могут быть затяжная желтуха, гепатоспленомегалия, асцит, мышечная гипотония.

Ранняя младенческая форма

проявляется в возрасте от 3 месяцев жизни до 2 лет; характеризуется гепатоспленомегалией, задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, прогрессирующими мозжечковыми расстройствами (атаксия).

Поздняя инфантильная форма

манифестирует в 2–6 лет. Основные клинические проявления – прогрессирующая атаксия, дизартрия, нарушение поведения, гепатоспленомегалия, интеллектуальная недостаточность, вертикальный парез взора, эпилепсия, спастичность, катаплексия, дисфагия, дистония. Фатальный исход – в возрасте 7–12 лет.

Юношеская (ювенильная) форма

манифестирует от 6 до 15 лет; характеризуется задержкой психоречевого развития, нарушением поведения, мозжечковыми (атаксия, интенционный тремор, дизартрия, изменение походки) и экстрапирамидными (мышечная гипотония, различные виды гиперкинезов) расстройствами, различными типами эпилептических приступов, иногда полинейропатией. Специфическим симптомом является вертикальный офтальмопарез.

Взрослая форма

– начало заболевания в возрасте старше 15 лет, проявляется атаксией, дистонией, психиатрическими симптомами, гепатоспленомегалией, деменцией.

Для заболевания характерен широкий спектр клинических проявлений. Средний возраст постановки диагноза составляет 10,4 года, ожидаемая продолжительность жизни – 16,2 года, продолжительность жизни – 38 лет.

Терапевтические перспективы повышают важность своевременной диагностики болезни Ниманна – Пика типа C, в основе которой должна лежать клиническая настороженность неврологов, педиатров, психиатров, терапевтов, генетиков и других специалистов, в чье поле зрения могут попадать больные с рассматриваемым заболеванием [13].

Для диагностики используются биохимические методы (накопление неэтерифицированного холестерина в лизосомах, Филипин-окрашивание для выявления накопления липидов), гистологические методы (пенистые клетки в биоптатах костного мозга и селезенки, лазурные гистиоциты в биоптатах костного мозга, полиморфные тельца в цитоплазме клеток кожи, печени или мозга). Генетические методы (ДНК-диагностика) применяются для подтверждения диагноза, пренатальной диагностики, выявления гомозигот в семьях пробандов. Для выявления атрофических изменений мозговых структур используются магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, протонная магнитно-резонансная спектроскопия.

Используются также данные лабораторных, функциональных и патоморфологических исследований. МРТ головного мозга диагностирует симметричную атрофию коры, мозжечка и гипоплазию мозолистого тела. В биоптатах печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, миндалин, почек, легких и гладкой мускулатуры выявляют «пенистые» клетки с липидными ШИК-положительными включениями. Световая микроскопия констатирует наиболее глубокие повреждения нейронов бледного шара, хвостатого ядра и черепных нервов с накоплением в них ШИК-позитивных липидов. В клетках глии также фиксируют отложения жиров, холестерина и липидов. При электронной микроскопии в нейронах определяются концентрические пластинчатые тела, аналогичные по своей структуре включениям при Gm2-ганглиозидозах.

Дифференциальная диагностика, лечение и профилактика

Болезнь Ниманна – Пика типа C следует дифференцировать от других болезней накопления: Gm1- и Gm2-ганглиозидозов, мукополисахаридозов и болезни Гоше.

Очевидно, что при болезни Ниманна – Пика типа C наибольший эффект имело бы этиотропное лечение (генотерапия), однако оно пока не разработано.

Патогенетическая терапия

В связи с малой изученностью патогенеза заболевания патогенетические методы терапии болезни Ниманна – Пика типа C начали разрабатываться сравнительно недавно. Для успеха терапевтических вмешательств чрезвычайно важное значение имеет знание механизмов поражения нервной системы, в частности оценка количества жизнеспособных нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Именно на этом основана таргетная терапия, применяющаяся при лечении наследственных нейродегенеративных заболеваний, одним из представителей которых является болезнь Ниманна – Пика типа C.

В клинических исследованиях изучалась эффективность использования гипохолестеринемических средств (снижающих внутриклеточный уровень холестерина) или ограничения приема холестерина. Несмотря на то что такая терапия вызывала снижение содержания холестерина в печени и плазме, улучшения неврологических проявлений отмечено не было [14, 15]. Предпринимались попытки трансплантации костного мозга или печени, что позволяло частично нормализовать накопление холестерина и сфингомиелина в тканях. Однако эти методы оказались неэффективны в лечении неврологических симптомов у пациентов с мутациями в гене NPС1 [16].

Поскольку болезнь Ниманна – Пика типа C, как правило, диагностируется поздно, у больных уже повреждена или погибла значительная часть нейронов ЦНС. В этом случае цель терапии – сохранить жизнеспособные нейроны, стабилизировать заболевание и снизить скорость прогрессирования патологического процесса. Тяжесть повреждения нервной системы у больных различна, поэтому выбор терапии должен быть индивидуальным [17].

Трудности в лечении болезни Ниманна – Пика типа C сохраняются до сих пор. В первую очередь это обусловлено малой изученностью патогенетических механизмов заболевания, поздней диагностикой и малочисленностью научных изысканий в этом направлении. Положение стало меняться после создания лекарственного средства нового поколения – миглустата (препарат Завеска®) и разработки нового направления в лечении лизосомных болезней – субстратредуцирующей терапии.

Установление молекулярно-генетической природы болезни Ниманна – Пика типа C, характера биохимических расстройств, идентификация мутантных генов и их хромосомной локализации дали возможность разработать новые подходы к лечению этого лизосомного заболевания, связанные с использованием средств, предупреждающих образование исходных продуктов (веществ), которые являются предшественниками накапливаемых субстратов. При болезни Ниманна – Пика типа C удалось уменьшить образование гликосфинголипидов как исходных продуктов накопления за счет подавления фермента гликозилцерамидсинтазы (первого фермента синтеза большинства гликолипидов) с помощью специфического лекарственного препарата – миглустата. Соответственно, снижение синтеза исходных биохимических продуктов обмена (гликосфинголипидов) приводит к уменьшению их накопления в органах и тканях организма. Субстратредуцирующую терапию можно назвать новым направлением патогенетического лечения, поскольку она направлена на прерывание начального патогенетического звена заболевания.

Миглустат (международное непатентованное название (МНН) – миглустат; торговое название – Завеска) разработан и внедрен для лечения больных с болезнью Ниманна – Пика типа C фирмой “Actelion” (Швейцария). По химической структуре миглустат – N-бутилдеоксиноджиримицин (NB-DNJ) и относится к иминосахарам. Важнейшим свойством миглустата, который является ингибитором синтеза гликозосфинголипидов, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер [18]. Миглустат, наряду с ингибированием гликозилцерамидсинтазы, начального фермента образования гликосфинголипидов, также ингибирует сукрозу-изомальтазу и другие дисахаридазы в тонком кишечнике, что лежит в основе побочных эффектов миглустата со стороны желудочно-кишечного тракта. Под влиянием миглустата предупреждается накопление токсических метаболитов (ганглиозидов GM2 и GM3, лактозилцерамида и гликозилцерамида) и их нейротоксическое действие. Однако миглустат не ингибирует синтез сфингомиелина и галактозилцерамида (основного компонента миелина), как и не вызывает аккумуляции церамида [11].

Препарат Завеска® (миглустат) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration – FDA) как первое медикаментозное лекарственное средство для лечения болезни Ниманна – Пика типа C, затем препарат был зарегистрирован в Европе (январь 2009 г.). Для применения на территории Российской Федерации препарат Завеска® зарегистрирован в ноябре 2009 г. (регистрационный номер: ЛСР-008892/09). Препарат выпускается в форме капсул (в 1 капсуле 100 мг) для приема внутрь.

В США в 2008 г. миглустату был присвоен статус редкого (орфанного) лекарственного средства.

На сегодняшний день Завеска® – первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения болезни Ниманна – Пика типа C. Учитывая механизмы действия миглустата, он применяется также при болезни Гоше в качестве субстратредуцирующей терапии.

В связи с появлением лекарственного средства для патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C возникли две острые проблемы: 1) необходимость ранней диагностики заболевания, 2) назначение лечения в наиболее ранние сроки. Пока, к сожалению, разработанный препарат рекомендован для применения у детей с болезнью Ниманна – Пика типа C начиная с четырехлетнего возраста. Ясно, что положительное решение о применении миглустата у детей раннего возраста не только вопрос времени, но и ранней диагностики заболевания, а также набора необходимой когорты больных и проведения соответствующих клинических испытаний.

Показаниями к применению препарата Завеска® являются:

• лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна – Пика типа C, что может замедлять прогрессирование заболевания;
• пероральная терапия болезни Гоше I типа легкого и среднетяжелого течения, в том числе при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии у взрослых [19].

При болезни Ниманна – Пика типа C рекомендуемая доза препарата Завеска® для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день, детям от 4 до 11 лет доза назначается исходя из площади поверхности тела (см. инструкцию к препарату, табл. 4).

Эффективность и безопасность миглустата (Завеска®) были продемонстрированы в ряде исследований. Оценка результатов многоцентровых исследований с участием 66 пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C показала, что у большинства больных после лечения миглустатом наблюдались стабилизация или улучшение состояния [19]. При этом скорость снижения суммарного индекса по модифицированной шкале инвалидизации значительно уменьшилась, и у 75% больных эффект от проводимой терапии был оценен как «хороший». Важно подчеркнуть, что у больных с болезнью Ниманна – Пика типа C терапия миглустатом оказывает положительное влияние на неврологические нарушения. Кроме того, при использовании препарата Завеска® отмечается замедление прогрессирования заболевания. В исследовании M.C. Patterson и соавт. на фоне терапии препаратом Завеска® у большинства пациентов всех возрастных групп состояние либо улучшалось, либо стабилизировалось как минимум по 3 из 4 параметров (атаксия, дистония, дизартрия, дисфагия) [20].

Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью как у детей, так и у взрослых (табл. 5) [21]. Как показано в исследовании M. Pineda и соавт., в котором среднее время использования препарата Завеска® у 67 больных составило 533 дня, у 45% больных отмечена минимум одна нежелательная реакция [21].

Существуют данные по эффективности лечения миглустатом у пациентов в возрасте от 7 месяцев до 44 лет (средний возраст 14,68 ± 10,84 года) при болезни Ниманна – Пика типа C1 и C2 [14]. На фоне терапии препаратом Завеска® у пациентов с мутациями в гене NPC1 отмечено улучшение функции глотания (воды, пюре, пасты, бисквита) (по данным видеомониторирования с использованием видеофлюороскопии (videofluoroscopic swallowing study, VFSS) – у 85% больных; стабилизация – у 81%; улучшение по параметру «дистония» – у 80%, «дисметрия» – у 74%, «дизартрия» – у 63%; возрастание DQ с 45 до 65 ед. (через 24 месяца лечения миглустатом). Через 36 месяцев лечения миглустатом улучшение состояния или стабилизация симптомов наблюдались у 22 пациентов с мутациями в гене NPC2. Так, улучшение по параметру «спонтанные движения глаз в вертикальной плоскости» отмечено у 7 пациентов на фоне терапии Завеской и у 1 пациента, не получавшего миглустат; отсутствие изменения зарегистрировано у 8 и у 1 больного; ухудшение – у 2 и 3 соответственно. Улучшение со стороны глазодвигательной сферы отмечено и в исследовании M. Pineda и соавт.: после 12 месяцев использования препарата Завеска® показано улучшение или стабилизация проявления симптома «спонтанные вертикальные движения глаз» у пациентов 12 лет и старше [21].

По данным D. Bruschini и соавт., применение миглустата в течение 2 лет у 4 больных в возрасте 11 месяцев, 9, 10 и 12 лет (3 с мутацией в гене NPC1 и 1 с мутацией в гене NPC2) способствовало нормализации функции глотания у всех больных [18].

Симптоматическая терапия

Наряду с патогенетическим лечением большое значение при болезни Ниманна – Пика типа C имеет и симптоматическая терапия. Основные ее направления отображены в табл. 6. [11].

Симптоматические средства, хотя и обладают широкой вариабельностью своего действия, могут оказаться весьма полезными для улучшения состояния больных и повышения качества их жизни.

Особое внимание следует обращать на питание больных и систематически оценивать способность глотать пищу (существуют специальные шкалы оценки глотания – глотание жидкой пищи, полужидкой, густой и т.д.). При лечении рекомендуется диета с низким содержанием холестерина и применение препаратов, снижающих его уровень в сыворотке крови. При значительном нарушении функции глотания больным рекомендуется зондовое питание или накладывание гастростомы, что дает возможность обеспечить больных необходимым количеством питательных веществ, достаточным количеством жидкости и калоражем.

Для коррекции функции слюноотделения у больных может использоваться атропин в каплях в небольших дозах.

Дисфагия нередко осложняется вторичным поражением легких. В этих ситуациях могут назначаться антибиотики для профилактики пневмонии.

При развитии желудочно-кишечных расстройств, наиболее часто диареи, рекомендуются антидиарейные средства и специальная диета. Однако диарея может быть следствием применения миглустата. В этих случаях для устранения побочных эффектов на фоне терапии миглустатом и при развитии диарейного синдрома рекомендуется пересмотр диеты и уменьшение приема лактозосодержащих продуктов или прием других углеводов. Положительный эффект может оказать разделение по времени приема миглустата и пищевых продуктов. В ряде случаев возможно назначение антидиарейных препаратов типа лоперамида или отмена препарата Завеска® на короткое время.

Для решения возникающих вопросов могут потребоваться консультации соответствующих специалистов (гастроэнтеролога, невролога, психиатра и др.).

В целом повышение эффективности лечения пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C возможно при соблюдении ряда основополагающих принципов:

• точная диагностика (учреждения, методы, региональные и федеральные регистры и др.);
• квалифицированные врачебные заключения (консультант, региональный консилиум, федеральный консилиум и т.д.);
• разработанные и утвержденные стандарты лечения (финансово-экономические расчеты, финансирование и др.);
• разработанные и утвержденные клинические рекомендации (международные, федеральные и др.);
• эффективное взаимодействие при оказании лечебной помощи (дети – взрослые, учреждения, врачи, утвержденная документация);
• консультативная помощь в процессе лечения (учреждения, эксперты);
• своевременное пополнение перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (включение в него лекарственных препаратов, орфанных препаратов и др.).

Прогноз заболевания значительно улучшается при применении миглустата (препарата Завеска®).

Профилактика

Профилактика базируется на данных медико-генетического консультирования. Медико-генетический риск для сибсов пробанда составляет 25%. Если установлен генотип пробанда, типы мутаций у носителей, возможна пренатальная диагностика болезни Ниманна – Пика типов C1 и C2. Диагноз может быть установлен на 10–12-й неделе беременности при молекулярно-генетическом исследовании биоптатов ворсин хориона. В ряде случаев определенную помощь может оказать исследование активности сфингомиелиназы в амниоцитах и биоптатах хориона с помощью биохимических методов, однако для проведения подобного анализа нужна культура клеток.

Лечение болезни Пика

В настоящий момент специфическая терапия лечения болезни Пика отсутствует. Её разработка проводится ведущими медицинскими центрами, но пока не приводит к гарантированному успеху. С целью облегчения состояния здоровья пациентов используется поддерживающая терапия.

Основой курса становятся:

• галантамин, донепезил, холина альфосцерат и другие антихолинэстеразные фармпрепараты;
• в случае агрессивного поведения больного назначаются нейролептики
• ноотропы, такие, как пирацетам, гамма-аминомасляная кислот, мемантин.

Большую роль на ранних стадиях заболевание способна сыграть психотерапия. Занятия с психологом позволяют пациенту принять факт старта неизлечимой патологии. Понимание проблемы способно помочь больному при начальном поражении мозга контролировать свое поведение.

Занятия с психологом рекомендованы также родственникам пациента. Они позволяют скорректировать поведение в отношении больного близкого родственника. На третьей стадии рекомендовано постоянное наблюдение специалиста. Это позволяет своевременно вносить изменения в курс поддерживающей терапии. Использование действенных методик даже при переходе в вегетативное состояние облегчает положение больного.

На ранних стадиях заболевания рекомендованы физиопроцедуры, прогулки. Такие меры способствуют поддержанию двигательной активности больного, снижают скорость атрофии мышц. Используются тренинги присутствия, сенсорная комната, арт-терапия.

Лечение патологии Нимана-Пика

Специального лечения патологии Нимана-Пика не существует. Терапия направлена на то, чтобы приостановить прогрессирование развития патологии, и улучшить качество жизни больному.

Болезнь Нимана-Пика неизлечима и проводится симптоматическая терапия такими группами препаратов.

• Группа противосудорожных медикаментов — препарат Депакин;
• Для коррекции слюноотделения — препарат Атропин (капли в рот);
• Антидепрессанты при расстройствах психики — препарат Прозак, лекарство Золофт;
• Препарат Вальпроат при психозе;
• Препараты против диареи — Лоперамид;
• При инфекциях в дыхательных путях — антибактериальные препараты;
• Бронхорасширяющие медикаменты — Беродуал;
• Антихолинергические медикаменты при треморе рук — лекарство Циклодол, препарат Паркопан.

В современной медицинской практике для предотвращения накапливания жира сфингомиелина, применяют медикаментозный препарат Миглустат.

Данный медикамент блокирует синтезирование молекул гликосфинголипидов, которые являются предшественниками молекул жира сфингомиелина.

Данный медикамент используют для лечения 1 — 2 раза в день и дозировка зависит от возраста пациента и степени поражения — от 100,0 миллиграмм до 200,0 миллиграмм.

Медикамент Миглустат предотвращает нервные клетки от разрушения и предохраняет человека от неврологических патологий.

Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат, после приема от 6 месяцев до 12 месяцев. Также при медикаментозном лечении для больного приписывается диета.

Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат

Возможные осложнения и последствия

Болезнь Пика является неизлечимым заболеванием. При самом лучшем уходе и правильно выбранном типе терапии остановить её развитие не получится. Можно только скорректировать самочувствие пациента.

На ранних стадиях у пациентов наблюдаются в первую очереди моральные осложнения. Проблемой становится неизбежность осознания наступления вегетативного состояния. На этом фоне значительная часть больных сталкивается с депрессией.

По мере развития болезни Пика пациенты теряют контакт с окружающим миром. Постепенно происходит ухудшение состояния здоровья на фоне появления застойных явлений в мышечной ткани. Для устранения неприятных проявлений рекомендуется проведение массажей. Приток крови к кожным покровам снимает риск образования пролежней. Без должного ухода у пациентов в болезнью Пика стремительно развивается застойная пневмония и восходящий пиелонефрит.

Для устранения риска дальнейшего ухудшения состояния здоровья пациентам требуется постоянный контроль врача. Назначение дополнительных препаратов, позволяющих снимать проявления сопутствующих заболеваний.

В перечне осложнений этого тяжелого заболевания:

• переход пациента в стадию глубокого маразма, исключающего проявления когнитивных функций;
• наступает полная обездвиженность, вызванная неспособностью пациента понять, что он просто должен что-то делать.

Неизлечимая болезнь в короткие сроки приводит пациента к смерти. Задачей родных и близких становится облегчение состояние неизлечимого пациента.

Диагностика

Пока не разработаны специальные методики борьбы с этим недугом

При появлении первых признаков заболевания, отставании ребёнка в физическом и психическом развитии необходимо срочно обратиться к врачу. При подозрении на генетическую патологию доктор-генетик назначит следующие анализы:

• генетическое тестирование,
• биопсию лимфоузла, печени и селезёнки,
• анализ глазного дна,
• биопсию кожи,
• пункцию костного мозга,
• лабораторную диагностику крови.

Прогноз и профилактика

С момент дебюта заболевания у взрослого пациента срок развития болезни до термального состояния и смерти длится от 2 до 10 лет. Скорость развития точно медиками не определена. Улучшения состояния наблюдается у больных, получающих постоянную поддерживающую медикаментозную, физиотерапевтическую и психологическую помощь.

Определенных мер профилактики возникновения сложной патологии головного мозга, приводящей к глубокой деменции и смерти, в настоящий момент не существует. Важным условием сохранения здоровья становится ведение здорового образа жизни. Развитие любых форм деменции дополнительно провоцирует прием алкоголя и психотропных препаратов. Людям, в семье которых были диагностированы случаи заболеваний старческим слабоумием, непосредственно болезнью Пика, рекомендуется проходить профилактические осмотры. Для выявления нарушений в коре головного мозга рекомендовано проведение КТ и МРТ. Эти исследования на ранних сроках позволят определить риск дебюта заболевания и разработать должный вид действенной терапии.

При выявлении случая заболевания рекомендуется продумать порядок будущего ухода за больным родственником. В данной ситуации тратить средства на приглашение докторов, готовых рекомендовать экспериментальные курсы и методики, целесообразным не является. Болезнь Пика сегодня продолжает входить в перечень неизлечимых диагнозов. В целях профилактики на ранних стадиях больной или его родственники могут позаботиться о создании комфортных условий для пациента, которые потребуются в тот момент, когда он уже потеряет способность к самостоятельному передвижению. В первую очередь это относится к предварительному продумыванию видов ухода.

Причины возникновения и патогенез

В патогенезе болезни Ниманна-Пика ведущая роль принадлежит мутациям в генах, которые передаются следующим поколениям. Тип наследования болезни Ниманна-Пика – аутосомно-рецессивный. Из-за дисфункции транспорта липидов происходит нарушение жирового обмена. В результате в тканях накапливается свободный холестерин. Вторичное накопление в веществе головного мозга сфингомиелина провоцирует необратимое повреждение нейронов, что приводит к структурным и функциональным изменениям нервных клеток.