Home » Отделение педиатрии » Болезнь Тея-Сакса
Изменить шрифт: A
A
GM2-ганглиозидоз (Болезнь Тея-Сакса) — это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему (спинной и головной мозг, а также менингиальные оболочки). В течение первого полугодия жизни дети развиваются нормально с этой болезнью, а потом начинают страдать мозговые функции, и они чаще умирают в возрасте до 3-4 лет.
Частота заболеваемости составляет около 1 случая на 250 000 населения.
Что такое болезнь Тея-Сакса?
Болезнь Тея-Сакса — это редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы А) приводит к чрезмерному накоплению определенных жиров (липидов), известных как ганглиозиды, в мозге и нервных клетках. Это чрезмерное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Заболевание относиться к группе лизосомных болезней накопления. Лизосомы — основные пищеварительные единицы в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, в том числе определенные сложные углеводы и жиры. Когда фермент, такой как гексозаминидаза А, который необходим для расщепления определенных веществ, таких как жиры, отсутствует или неэффективен, они накапливаются в лизосомах. Это называется аномальным «накоплением». Когда в лизосоме накапливается слишком много жировых отложений, она становится токсичной, разрушает клетки и повреждает окружающие ткани.
Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса, могут включать чрезмерную реакцию испуга на внезапные звуки, вялость, потерю ранее приобретенных навыков (например, психомоторный регресс) и резко сниженный мышечный тонус (гипотония). Младенцев с гипотонией можно охарактеризовать как «гибких». По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появиться вишнево-красные пятна в среднем слое глаз, постепенная потеря зрения и потеря слуха, повышение жесткости мышц и ограничение движений (спастичность), паралич, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге (эпилепсия) и ухудшение когнитивных процессов (деменция). Классическая форма болезни Тея-Сакса возникает в младенчестве. Это наиболее распространенная форма, которая обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве. Также существуют юношеские и взрослые формы болезни Тея-Сакса, но это редкость. У детей с ювенильной формой, также называемой подострой формой, симптомы развиваются позже, чем у детей с инфантильной формой, и они обычно доживают до более позднего детского возраста или подросткового возраста. Взрослая форма, также называемая болезнью Тея-Сакса с поздним началом, может возникнуть в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов. Симптомы и тяжесть могут варьироваться от одного человека к другому. Некоторые люди могут находиться между юношеской и взрослой формами.
Болезнь Тея-Сакса передается по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание возникает в результате изменений (мутаций) гена, известного как ген HEXA, который регулирует выработку фермента гексозаминидазы А. Ген HEXA обнаружен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). От болезни Тея-Сакса нет лекарства, и лечение направлено на облегчение возникающих специфических симптомов.
Другое название болезни Тея-Сакса — GM2-ганглиозидоз 1 типа. Есть два других связанных заболевания, называемых болезнью Сандхоффа и дефицитом активатора гексозаминидазы, которые неотличимы от болезни Тея-Сакса на основе симптомов и могут быть дифференцированы только путем анализов лежащих в основе причин. Эти два расстройства также вызывают снижение активности гексозаминидазы, но вызваны изменениями в разных генах. В совокупности эти три расстройства известны как GM2-ганглиозидозы.
Классифиация
Болезнь Тея−Сакса (амавротическая идиотия) бывает трех форм:
- детская – проявляется в шестимесячном возрасте и сопровождается прогрессирующим снижением умственных и физических возможностей;
- подростковая – появляются моторно-когнитивные нарушения, дизартрия, дисфагия, атаксия, спастичность;
- взрослая – является редкой формой, проявляется в 25−30 лет и сопровождается прогрессирующим снижением неврологических функций.
При первой форме заболевания летальный исход наступает в 3−4 года. При подростковой форме болезни смерть гарантирована в 15−16 лет.
Признаки и симптомы
Болезнь Тея-Сакса подразделяется на классическую или инфантильную форму, ювенильную форму и взрослую форму или форму с поздним началом. У лиц с инфантильной болезнью Тея-Сакса симптомы обычно впервые появляются в возрасте от трех до пяти месяцев. У людей с поздним началом симптомы могут проявляться в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов.
— Инфантильная форма заболевания.
Детская форма болезни Тея-Сакса характеризуется почти полным отсутствием активности фермента гексозаминидазы А. Расстройство часто быстро прогрессирует, что приводит к значительному ухудшению психического и физического состояния.
Младенцы могут выглядеть совершенно незатронутыми при рождении. Первоначальные симптомы, которые обычно развиваются между 3 и 6 месяцами, могут включать легкую мышечную слабость, подергивание мышц (миоклонические подергивания) и чрезмерную реакцию испуга, например, при внезапном или неожиданном звуке. Реакция испуга отчасти может быть связана с повышенной чувствительностью к звуку (акустическая гиперчувствительность).
Симптомы
Независимо от формы заболевания, проявляется несколько основных симптомов: дисфагия, атаксия, утрата когнитивных функций, мышечная атрофия. Если ребенок до года остро реагирует на резкие звуки, плохо набирает вес и не может расслабить мышцы, родителям стоит показать его специалистам — именно так у младенцев начинается болезнь Тея-Сакса. Симптомы становятся все более серьезными. После 6 месяцев снижается двигательная активность, младенец теряет способность самостоятельно сидеть и менять позу. Постепенно развивается слепота, снижается слух, атрофируются мышцы и развивается полный паралич тела.
При ювенальной форме, помимо основных симптомов, наблюдается дизартрия (снижение четкости речи), спастичность, нарушение координации движений. Происходит постепенная утрата когнитивных функций — снижение памяти, внимания, работоспособнсти. Развивается деменция. На поздних стадиях болезни появляются судороги.
Первые симптомы взрослой формы заболевания — затрудненное глотание, нарушение координации и дизартрия. Часто появляются психические нарушения схожие с симптомами шизофрении (зрительные и слуховые галлюцинации, апатия, снижение эмоциональности). Без лечения наблюдается ухудшение когнитивных функций. Только для данной формы заболевания существует эффективное лечение, позволяющее остановить болезнь Тея-Сакса. Национальное руководство по неонатологии говорит о том, что эффективные методы диагностики взрослой формы заболевания появились только в 70-е, до этого заболевание считалось детским.
Причины
Болезнь Тея-Сакса вызывается изменением (мутацией) гена, кодирующего альфа-субъединицу гексоаминидазы А (HEXA). Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют решающую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций белка это может повлиять на многие системы органов тела, включая мозг.
Ген HEXA регулирует выработку фермента гексозаминидазы A. У людей с этим заболеванием идентифицировано более 80 различных мутаций гена HEXA. Наследование двух мутировавших копий гена HEXA (гомозиготы) вызывает дефицит фермента гексозаминидазы А, который необходим для расщепления жирового вещества (липида), известного как GM2-ганглиозид, в клетках организма. Неспособность расщепить GM2-ганглиозид приводит к его аномальному накоплению в мозге и нервных клетках, что в конечном итоге приводит к прогрессирующему ухудшению состояния центральной нервной системы.
При детской болезни Тея-Сакса наблюдается почти полное отсутствие гексозаминидазы А. При болезни Тея-Сакса с поздним началом наблюдается дефицит активности фермента гексозаминидазы А. Из-за некоторой активности ферментов заболевание менее тяжелое и прогрессирует намного медленнее, чем детская болезнь Тея-Сакса. Точная величина активности фермента при болезни Тея-Сакса с поздним началом сильно варьируется от человека к человеку. Следовательно, возраст начала, тяжесть, конкретные симптомы и скорость прогрессирования болезни с поздним началом также сильно варьируются от одного человека к другому.
Изменения в HEXA гене, вызывающий болезнь Тея-Сакса, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Большинство генетических заболеваний определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать измененный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Исследователи определили, что ген болезни Тея-Сакса расположен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). Хромосомы расположены в ядре клеток человека и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека, пронумерованные от 1 до 22, называются аутосомами, а половые хромосомы обозначаются X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. У каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
Причины заболевания
Долгое время врачи не могли дать ответ на вопрос, что же вызывает болезнь Тея-Сакса. Причины патологии стали известны только в середине ХХ века, когда сформировались представления о генетике. Исследования показали, что болезнь развивается в результате мутации гена НЕХА, который располагается на 15-ой хромосоме. Заболевание является разновидностью GM2-ганглиозидоза — генетической патологии, связанной с недостатком или пониженной активностью гексозаминидазы. Амавротическая идиотия возникает в результате снижения активности гексазаминидазы А или недостатка этого фермента.
Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, потому если в генотипе человека есть здоровый гена НЕХА, то у него не проявляется болезнь Тея-Сакса. Генетика заболевания схожа с наследованием таких патологий как болезнь Гоше, болезнь Урбаха-Вите, синдром Дабина-Джонсона: если оба родителя являлись носителями мутировавшего гена, вероятность рождения больного ребенка 0,25%, если и мать, и отец были больны, то и у детей заболевание проявляется почти в 100% случаев.
Затронутые группы населения
Болезнь Тея-Сакса поражает в равной степени мужчин и женщин. Заболевание чаще встречается среди евреев ашкеназского происхождения, то есть выходцев из Восточной или Центральной Европы. Примерно один из 30 евреев ашкенази несет измененный ген болезни Тай-Сакса. Кроме того, каждый 300 человек, принадлежащий к неашкеназскому еврейскому происхождению, является носителем.
В этой специфической еврейской популяции затронуто около 1 из 3600 живорожденных. Это заболевание также отмечается у некоторых лиц итальянского, ирландского католического и нееврейского франко-канадского происхождения, особенно у тех, кто живет в общине Каджун в Луизиане и юго-восточном Квебеке. В общей численности населения скорость передачи измененного гена составляет примерно 1 на 250-300 человек.
Пренатальная диагностика
Современные исследования еще на раннем строке беременности позволяют определить, унаследовал ли ребенок мутантный ген НЕХА от родителей. Если оба родителя являются носителями заболевания, рекомендуется произвести биопсию хориона. Это одна из самых распространенных процедур пренатальной диагностики, цель которой — выявить генетические аномалии плода. Проводится на 10-14 неделе беременности. Амниоцентез также дает четкое представление о том, является и ребенок носителем мутировавшего гена НЕХА. Данные процедуры имеют риск выкидыша менее 1%.
В случае искусственного оплодотворения можно определить генетические аномалии плода еще до его имплантации в матку. Для этого проводится преимплантационная генетическая диагностика, аналог пренатальной диагностики. Ее основной плюс в том, что процедура не инвазивная и абсолютно безопасная. Можно отобрать только здоровые эмбрионы для имплантации, тем самым снизив практически до нуля риск рождения ребенка с болезнью Тея-Сакса.
Диагностика
Диагноз болезни Тея-Сакса может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и специализированными тестами, такими как анализы крови, которые измеряют уровень гексозаминидазы А в организме. Гексозаминидаза А снижена у пациентов с болезнью Тея-Сакса и отсутствует или почти отсутствует у младенцев.
Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз болезни Тея-Сакса. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в гене HEXA, которые, как известно, вызывают расстройство, но доступны только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.
В некоторых случаях возможно, что диагноз может быть заподозрен до рождения (пренатально) на основании специализированных тестов, таких как амниоцентез и биопсии ворсин хориона (БВХ). Во время амниоцентеза образец жидкости, окружающей развивающийся плод, удаляется, в то время как БВХ включает удаление образцов ткани из части плаценты. Эти образцы изучаются, чтобы определить, присутствует ли гексозаминидаза А или, как у людей с болезнью Тея-Сакса, отсутствует или присутствует в значительно низких уровнях. Это называется ферментным анализом. Пренатальная диагностика также возможна с помощью молекулярно-генетического тестирования образцов тканей, полученных с помощью БВХ или амниоцентеза, если в семье известна конкретная мутация, вызывающая заболевание в гене HEXA.
Анализы крови могут определить, являются ли люди носителями болезни (т. е. имеют ли они одну копию гена болезни). Родственники больных с болезнью Тея-Сакса должны пройти обследование, чтобы определить, являются ли они носителями гена болезни. Пары, которые планируют завести ребенка и имеют какое-либо еврейское происхождение (не только ашкенази), рекомендуется пройти проверку на носительство до наступления беременности.
Постановка диагноза
Врачам не всегда удается поставить верный диагноз, если речь идет о такой редкой патологии как болезнь Тея-Сакса. Симптомы, генетика и лечение заболевания активно изучаются специалистами. Независимо от формы болезни, существует несколько диагностических процедур, которые проводятся при подозрении на ее наличие. Одна из них — определение активности фермента гексозаминидазы в сыворотке крови, лейкоцитах или фибробластах. У пациентов с болезнью Тея-Сакса активность гексозаминидазы В всегда ниже нормы, фермент гексозаминидаза А практически отсутствует или его активность значительно ниже нормальной.
Еще один важный диагностический критерий — наличие ярко-красного пятна на роговице глаза, которое при помощи офтальмоскопа легко заметит терапевт или окулист. Красное пятно на роговице было обнаружено у всех пациентов, независимо от возраста.
В отличие от других лизосомных болезней накопления (болезнь Гоше, синдром Стандхоффа, болезнь Ниманна-Пика), при болезни Тея-Сакса не происходит увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия).
Стандартные методы лечения
Специфического лечения болезни Тея-Сакса не существует. Лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, неврологам, логопедам, специалистам, которые оценивают и лечат проблемы со слухом (аудиологи), глазным специалистам и другим медицинским работникам, возможно, потребуется систематически и всесторонне планировать лечение пострадавшего ребенка. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей. Психосоциальная поддержка рекомендуется для всей семьи.
Из-за потенциальных трудностей с кормлением младенцев следует контролировать на предмет состояния питания и надлежащего увлажнения. Может потребоваться нутритивная поддержка и добавки, а иногда может потребоваться введение зонда для кормления. В дополнение к питательной поддержке может потребоваться зонд для кормления, чтобы предотвратить случайное попадание пищи, жидкости или других посторонних веществ в легкие (аспирация).
Противосудорожные препараты могут использоваться для лечения судорог, связанных с болезнью Тея-Сакса, но не у всех больных. Кроме того, у человека могут измениться тип и частота приступов, что потребует изменения типа или дозировки лекарства.
Раз в квартал
По словам разработчиков препарата, пока рано судить о его клинической эффективности, однако предполагается, что воздействие от одной инъекции будет сохраняться в течение трех месяцев после введения лекарства. Это обусловлено относительно низкой способностью клеток к делению, поскольку их планируется брать у взрослых доноров.
Но при этом использование данных биоматериалов не будет нести дополнительных рисков, связанных с возникновением опухолей, в которые могут перерождаться более «ранние», эмбриональные стволовые клетки.
Фото: neurology.org
МРТ головного мозга ребенка с болезнью Тея–Сакса
В настоящее время ученые готовятся к проведению клинического исследования, которое должно стартовать на базе Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского федерального университета.
Диабеды: почему растет число страдающих сахарным диабетом детей
Специалисты отмечают, что сахарный диабет 2-го типа, характерный для взрослых, заметно молодеет
— Это не первая попытка создать лекарство от болезни Тея–Сакса. В частности, ранее для этой цели проводили клинические исследования препарата Zavesca, которые не принесли положительного результата, — отметил заместитель заведующего лабораторией анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения Московского физико-технического института Станислав Отставнов. — Если российская разработка покажет свою эффективность, ее применение действительно может стать единственным шансом для таких больных.
По словам эксперта, работа ученых из КФУ выглядит крайне перспективной и их исследованию необходимо оказывать дальнейшую поддержку.
Прогноз
Болезнь Тея-Сакса — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
- Классическая инфантильная форма обычно приводит к летальному исходу в возрасте 2–3 лет. Смерть обычно наступает из-за интеркуррентной инфекции.
- При ювенильной форме смерть обычно наступает в возрасте 10-15 лет; предшествовало несколько лет вегетативного состояния с ригидностью децеребратов. Смерть обычно наступает из-за инфекции.
- При взрослой форме большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни.
Лечение
На данный момент не существует препаратов, позволяющих вылечить болезнь Тея-Сакса. Симптомы и лечение заболевания до сих пор являются предметом научных исследований.
Младенческая форма болезни Тея-Сакса наиболее опасна. Если больной ребенок не может самостоятельно глотать, рекомендуется прибегают к искусственному питанию, восстановить физические навыки невозможно. Никаких препаратов, способных остановить или повернуть вспять развитие заболевания не существует, несмотря на все старания ученых. Больные младенцы, даже если они получают наилучший уход, редко доживают до четырехлетнего возраста.
При ювенальной форме заболевания важно, чтобы ребенок постоянно находится под наблюдением врача. Следование указанием специалиста и прохождение всех необходимых медицинских процедур помогает продлить жизнь больного ребенка до 12-16 лет.
Взрослая форма заболевания прогрессирует медленнее других и часто поддается лечению. При психических нарушениях пациентам назначают препараты лития или хлорид цезия. Клинические испытания показали, что пириметамин позволяет существенно замедлить, а в редких случаях и полностью остановить прогрессирование болезни за счет увеличения активности гексозаминидазы В.
