Что означает болезнь Шегрена и опасна ли она

• Типы заболевания
• Причины развития
• Патогенез
• Проявления
• Методы диагностики
• Варианты лечения
• Инновационное лечение в Бельгии
• Осложнения и прогноз
• Клиники лечения синдрома Шегрена в Бельгии

Синдром Шегрена (СШ) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестного происхождения, поражающее экзокринные железы, особенно, слезные и слюнные железы. Симптомы сухости слизистых оболочек и конъюнктивы (симптомы sicca) —наиболее характерные признаки этого заболевания. Но оно также может также проявляться множественными патологическими изменениями в разных органах и системах.
Синдром Шегрена назван в честь шведского офтальмолога Хенрика Шегрена (1899–1986). В 1929 году он описал пациента, который жаловался на сухость глаз, сухость во рту и боль в суставах. Он заметил, что комбинация этих симптомов потенциально может быть отдельной болезнью, которую он определил как «кератоконъюнктивит sicca». Впоследствии болезнь была названа его именем.

Заболевание чаще всего поражает женщин, и средний возраст его появления составляет 50-60 лет.

Из-за большого разнообразия признаков и симптомов пациенты с синдромом Шегрена часто обращаются к врачам самых разных специальностей — к офтальмологам, ЛОР-врачам или стоматологам. В результате до половины случаев так и остается недиагностированными.

Формы заболевания и особенности протекания

Различают два типа болезни — первичный и вторичный.

Первичный синдром Шегрена (пСШ) возникает при отсутствии других аутоиммунных заболеваний и характеризуется, прежде всего, кератоконъюнктивитом sicca (сухие глаза) и ксеростомией (сухость во рту), которые в совокупности называют синдромом sicca. У большинства пациентов с пСШ определяются два специфических антитела к антигенам Ro (SS-A) и La (SSB).

Вторичный синдром Шегрена (вСШ) возникает как часть других аутоиммунных заболеваний.

Он может сопровождать собой:

• системную красную волчанку 15–36%;
• ревматоидный артрит — 20–32%;
• ограниченный или прогрессирующий системный склероз — 11–24%;
• рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит или тиреоидит — редко;

Термин «вторичный» при этом не описывает хронологическую последовательность проявлений. Тое есть основное заболевание может долгое время проявляться только как синдром Шегрена симптомами sicca и только позже проявляться в виде своих типичных признаков.

Симптомы болезни Шегрена

Появление глазных симптомов при болезни Шегрена обусловлено сниженной секрецией слезы (слезной жидкости). При этом пациенты ощущают жжение, «царапанье» и «песок» в глазах. Субъективные симптомы сопровождаются зудом и покраснением век, скоплением вязкого секрета в уголках глаз, сужением глазных щелей, снижением остроты зрения. Развивается сухой кератоконъюнктивит — воспаление роговицы вместе с конъюнктивой глаза.

Слюнные железы при болезни Шегрена увеличиваются в размерах. У трети пациентов в результате увеличения парных околоушных желез отмечается характерное изменение овала лица, получившего в литературе название «мордочки хомяка». К числу типичных симптомов болезни Шегрена также относятся сухость губ и слизистой рта, стоматит, заеды, множественный кариес зубов (чаще пришеечной локализации). Если в ранней стадии болезни Шегрена сухость слизистых отмечается только во время физической нагрузки и волнения, то в выраженном периоде ощущение сухости отмечается постоянно, заставляя пациента часто увлажнять рот и запивать пищу.

При осмотре выявляется ярко-розовая окраска слизистых, их легкое травмирование при контакте, сухость языка, малое количество свободной слюны пенистого или вязкого характера. На таком фоне присоединение вторичной (вирусной, грибковой, бактериальной) инфекции ведет к развитию стоматита. Для поздней стадии болезни Шегрена характерны резкая сухость полости рта, ведущая к расстройствам глотания и речи, трещины губ, ороговение участков слизистой рта, складчатый язык, отсутствие свободной слюны в полости рта.

Отмечается гипофункция других экзокринных желез с явлениями сухости кожи, носоглотки, вульвы и влагалища, развитием трахеита, бронхита, эзофагита, атрофического гастрита и т. д. При болезни Шегрена могут отмечаться суставной синдром по типу полиартралгий или полиартрита, нарушение чувствительности стоп и кистей, невропатии тройничного нерва и лицевого нерва, геморрагические сыпи на конечностях и туловище, лихорадка, миозиты, гепато- и спленомегалия.

Причины синдрома Шегрена

Причина синдрома Шегрена пока не совсем понятна. Присутствие активированных эпителиальных клеток слюнных желез, экспрессирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, и идентификация унаследованных маркеров восприимчивости позволяют предположить, что экологические или эндогенные антигены запускают воспалительный ответ у восприимчивых людей.

Ассоциация с антигеном лейкоцитов человека

Частота присутствия аутоантигена HLA-DR52 у пациентов с первичным СШ оценивается в 87%, но она также значительно увеличивается при вторичном синдроме Шегрена.

Генетические ассоциации при синдроме Шегрена разнятся среди этнических групп. Например, у европейцев это состояние связано с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA)-DR3, HLA-DQ2, HLA-B8, тогда как у латиноамериканцев — с HLA-DR5.

Некоторые данные указывают на то, что истинная связь синдрома Шегрена может быть с HLA-DQA1, который находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR3 и HLA-DR5.

Возможные триггеры заболевания

Вирусы считаются подходящими кандидатами в качестве триггеров окружающей среды, хотя доказательство причинно-следственной связи до сих пор никем не представлено.

Повреждение или гибель клеток из-за вирусной инфекции или других причин может обеспечить запуск антигенов к Toll-подобным рецепторам на дендритных или эпителиальных клетках, которые, активируются, начинают продуцировать цитокины и хемокины.

Половые гормоны

Половые гормоны могут влиять на иммунологические проявления первичного синдрома Шегрена, потому что эта болезнь встречается гораздо чаще у женщин, чем у мужчин. Распространенность серологических маркеров, как правило, ниже у пациентов мужского пола, чем у пациентов женского пола. Хотя роль половых гормонов (например, эстрогенов, андрогенов) в патогенезе первичного СШ остается неизвестной, дефицит адреналовых и гонадных стероидных гормонов, вероятно, влияет на иммунную функцию.

Прогноз

Синдром Шегрена может повреждать жизненно важные органы с переходом в стабильное состояние, постепенным прогрессированием или, наоборот, длительной ремиссией. Такое поведение характерно и для других аутоиммунных заболеваний.[9]

Некоторые больные могут иметь слабо выраженные симптомы сухости глаз и ротовой полости, тогда как у других развиваются серьёзные осложнения. Одним пациентам полностью помогает симптоматическое лечение, другим приходится постоянно бороться с ухудшением зрения, постоянным дискомфортом в глазах, часто рецидивирующими инфекциями ротовой полости, отеком околоушной слюнной железы, затруднением жевания и глотания. Постоянный упадок сил и суставная боль серьёзно снижают качество жизни.

У части пациентов в патологический процесс вовлекаются почки — гломерулонефрит, ведущий к протеинурии, нарушению концентранционной способности почек и дистальному почечному тубулярному ацидозу.

Больные синдромом Шегрена имеют более высокий риск возникновения неходжкинской лимфомы по сравнению со здоровыми людьми и людьми, больными другими аутоиммунными заболеваниями.[10] У около 5 % пациентов развивается та или иная форма лимфомы.[11]

Кроме того, установлено, что у детей женщин, больных синдромом Шегрена во время беременности, более высокий риск развития неонатальной красной волчанки с врожденной блокадой сердца.[12]

Патогенез

У людей с генетической предрасположенностью, при воздействии внешнего или гормонального триггера, в эпителиальные клетках желез нарушается регуляция иммунной активности. В результате высвобождаются хемокины и молекулы адгезии (паттерны иммунитета). Это вызывает миграцию дендритных клеток и лимфоцитов (Т-клеток и В-клеток) в железы. Дендритные клетки в железах вырабатывают высокий уровень интерферонов (ИФН), что вызывает дальнейшую задержку лимфоцитов в тканях и их последующую активацию.

Интерфероны стимулируют выработку фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) эпителиальными клетками, дендритными клетками и Т-клетками.

BAFF способствует нерегулярному созреванию B-клеток, что приводит к образованию аутоиммунных B-клеток, которые локально секретируют аутоантитела, повреждающие в итоге железистые клетки.

При диагнозе синдром Шегрена патогенез Нежелезистых проявлений частично проявляется в виде гипергаммаглобулинемии и продукции множества аутоантител, особенно ANA и RF. Это вероятно связано с активацией поликлональных В-клеток, но точная причина этой расширенной активации неизвестна.

Вовлечение других органов и тканей может возникнуть в результате воздействия этих антител, иммунных комплексов или лимфоцитарной инфильтрации и встречается у одной трети пациентов с СШ. Длительная гиперстимуляция В-клеток может привести к нарушениям их дифференцировки и созревания, что может объяснять значительно повышенную частоту возникновения лимфомы у этих пациентов.

Симптомы

При такой болезни как синдром Шегрена симптомы очень разнообразны. Большинство пациентов — женщины, но он также может затронуть мужчин и детей. Начало коварное. Первые признаки синдрома Шегрена могут быть легко пропущены или неверно истолкованы, в итоге правильный диагноз может быть поставлен лишь через несколько лет.

Симптомы sicca (сухость глаз и сухость во рту)

Хотя сухость глаз и сухость во рту будут наиболее распространенными симптомами у пациентов с синдромом Шегрена, у большинства пациентов, сообщающих об этих симптомах, есть другие основные причины. Частота симптомов sicca увеличивается с возрастом. При этом, более трети пожилых людей в той или иной форме имеют симптомы sicca. Становится ли это частью нормального процесса старения (связанного с фиброзом и атрофией, наблюдаемыми в некоторых исследованиях биопсии губ) или связано с накоплением сопутствующих заболеваний, неясно.

Пациенты могут описать эффекты сухости во рту по-разному.

• Невозможность есть сухую пищу (например, крекеры), потому что она прилипает к небу.
• Язык прилипает к небу
• Трудность говорить в течение длительного времени или развитие хрипоты.
• Измененное чувство вкуса.

Сухие глаза могут быть описаны как красные, зудящие и болезненные. Тем не менее, самая распространенная жалоба — это ощущение песка в глазах. Симптомы обычно ухудшаются в течение дня, возможно, из-за испарения уже скудного водного слоя.

Паротит

Паротит (воспаление околоушной слюной железы), часто двусторонний — обычное проявление синдрома Шегрена. Он обычно имеет рецидивирующее течение и редко вызывает видимые проявления в виде опухоли желез. Чаще всего он обнаруживается врачом в ходе осмотра.

Кожные симптомы

Неваскулитовые кожные проявления при синдроме Шегрена включают:

• сухость;
• дерматит;
• зуд;
• эритему.

Кожный васкулит развивается лишь у некоторых пациентов с СШ, особенно с гипергаммаглобулинемией или криоглобулинемией. Феномен Рейно наблюдается примерно у 20% пациентов.

Легочные симптомы

У пациентов с синдромом Шегрена может развиться сухость слизистой трахеобронхиальной области (ксеротрахея), которая проявляется в виде сухого кашля. Реже у пациентов развивается одышка из-за интерстициального заболевания легких, которое обычно протекает в легкой форме.

Желудочно-кишечные симптомы

Сухость глотки или пищевода часто приводит к затруднению глотания. В этом случае пациенты обычно говорят о застревании пищи в горле. Недостаток слюны может привести к нарушению клиренса кислоты, гастроэзофагеальному рефлюксу и эзофагиту.

Редко у пациентов развивается острый или хронический панкреатит, а также нарушение всасывания из-за недостаточности поджелудочной железы. Пациенты с синдромом Шегрена подвергаются повышенному риску задержки опорожнения желудка, что может вызвать раннее чувство сытости, дискомфорт в верхней части живота, тошноту и рвоту.

Сердечные симптомы

Перикардит или легочная гипертензия с сопутствующей симптоматикой также характерны при синдроме Шегрена. Ортостатические симптомы, связанные с нарушением вегетативного контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений, связаны с повышенной тяжестью СШ.

Неврологические симптомы

По данным различных исследований, возникновение поражения центральной нервной системы (ЦНС) при синдроме Шегрена составляет 8-40%, с такими проявлениями, как миелопатия, невропатия зрительного нерва, судороги, когнитивная дисфункция, энцефалопатия. Необходимо предпринять попытки различить другие причины этих симптомов, включая сопутствующую СКВ, рассеянный склероз, цереброваскулярное заболевание или болезнь Альцгеймера.

Сенсорная, моторная или сенсомоторная периферическая невропатия, часто субклиническая, может быть обнаружена у 55% не отобранных пациентов с СШ.

Почечные симптомы

Интерстициальный нефрит — самая распространенная форма поражения почек при синдроме Шегрена.

Интерстициальный цистит с симптомами дизурии, частоты, срочности и никтурии также часто встречается при СШ.

Дополнительные симптомы

Пациенты с синдромом Шегрена могут сообщать об усталости, болях в суставах, а иногда об опухании суставов. Необходимо провести тщательный анализ систем, чтобы отличить их от проявлений других расстройств. Фибромиалгия распространена у пациентов с СШ, с частотой около 31%.

У женщин также отмечается сухость влагалища, которое может привести к диспареунии, вагиниту и зуду.

Вторичный синдром Шегрена

Он обычно более мягкий, и симптомы sicca становятся ведущими. В отличие от пациентов с первичным СШ, у лиц с вторичным типом значительно меньше системных проявлений.

При вторичном синдроме Шегрена преобладают симптомы первичного заболевания. Вторичный СШ не влияет на прогноз или исход основного заболевания.

4.Лечение

Этиопатогенетическое лечение на сегодняшний день отсутствует. Назначается паллиативная терапия – стимуляторы слюноотделения, препараты искусственной слезы, а также, по мере необходимости, нестероидные и гормональные противовоспалительные средства, антибиотики и другие препараты для симптоматического лечения.

При своевременном начале лечения прогноз благоприятный, при запоздалом – сомнительный, поскольку прогрессирующий в течение длительного времени аутоиммунный процесс приводит к развитию тяжелых осложнений со стороны ряда ключевых систем организма. В подобных случаях нередко наступает инвалидность, могут развиться те или иные жизнеугрожающие состояния.

Диагностика синдрома Шегрена

Тест Ширмера

При подозрении на синдром Шегрена, диагностика с использованием фильтровальной бумаги нередко становится первым тестом. Тест-полоска из фильтровальной бумаги помещается рядом с нижним конъюнктивальным мешком для измерения образования слез. Здоровые люди смачивают 15 мм или более бумаги через 5 минут. Положительный тест происходит, когда менее 5 мм полоски намокнет через 5 минут.

Ревматоидный фактор

RF присутствует у 52% пациентов с первичным синдромом Шегрена и у 98% пациентов с вторичным заболеванием, возникающим даже при отсутствии ревматоидного артрита. Наличие РФ было независимо связано с повышенным риском развития лимфомы у пациентов с первичным синдромом Шегрена.

Антиядерные антитела

Аутоиммунные антитела АНА обычно присутствуют у всех пациентов с синдромом Шегрена.

Окрашивание

Роза бенгальская — это анилиновый краситель, который окрашивает эпителиальные поверхности с характерными для этой болезни изменениями. Окрашивание конъюнктивы можно обнаружить невооруженным глазом. Осмотр щелевой лампой проводится после окрашивания розовой бенгалией, чтобы обнаружить аномальное поглощение в роговице.

Окрашивание зеленым лиссамином действует аналогично, но вызывает меньше раздражения глаз. Окрашивание флуоресцеином можно использовать для выявления повреждений роговицы.

Тестирование слюны

Сиалометрия является хорошей мерой степени снижения кровотока в слюне и помогает установить ксеростомию, но полученные результаты не специфичны.

Диагностика

Диагностика синдрома Шегрена осложняется разнообразием симптомов, а также их сходством с симптомами других заболеваний. Тем не менее, сочетание определённых тестов может помочь выставить диагноз:

1. ANA-профиль (anti-nuclear antibody — антиядерные антитела). Типичные маркеры — SSA/Ro and SSB/La, из которых SSB/La более специфичный; SSA/Ro часто ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, но часто присутствует у больных синдромом Шегрена.[6][7]
2. Проба Ширмера. Оценивает продукцию слез: полоска фильтровальной бумаги закладывается за нижнее веко на пять минут, затем измеряется длина смоченной слезой бумаги. Менее 5 мм говорит в пользу синдрома Шегрена. Необходимо помнить, что функция слёзоотделения уменьшается с возрастом, а также при некоторых других нарушениях.
3. Сиалометрия. В норме при стимуляции аскорбиновой кислотой за 5 мин выделяется приблизительно 2,5-6,0 мл слюны.
4. Нестимулированный сбор слюны. Пациент в течение 15 минут собирает в пробирку слюну. Положительным считается результат менее чем 1,5 мл.

Лечение

Основным подходом в междисциплинарной помощи пациентам с болезнью Шегрена становятся:

• меры по улучшению качества жизни;
• фармакологическое, а также нефармакологическое лечение для контроля активности заболевания;
• управление риском развития лимфомы.

При таком диагнозе как синдром Шегрена лечение должно учитывать гетерогенность заболевания.

Но чаще всего лечение сводится к борьбе с симптомами сухости.

Используются увлажняющие капли в глаза класса «искусственная слеза». Или в более продвинутом варианте гели и гелевые пленки, предотвращающие сухость. На наружные кожные покровы рекомендуется нанесение увлажняющих кремов, лосьонов.

Если искусственные слезы не помогают, назначаются препараты для усиления слезоотделения:

• Cequa;
• Lacrisert;
• Restasis.

Lacrisert — плоская крошечная капсула. Она помещается в глаз специальным аппликатором, обычно один или два раза в день. Cequa и Restasis выпускаются в форме капель, которые используются два раза в день.

Для лечения сухости во рту, ваш врач может назначить препараты, которые увеличивают количество слюны, в том числе:

• Сevimeline (Evoxac);
• пересыщенный фосфат кальция (NeutraSal);
• Пилокарпин.

На наружные кожные покровы рекомендуется нанесение увлажняющих кремов и лосьонов.

Для лечения артралгии используются НПВС — нимесулид, лерноксикам, этакридиновая кислота.

Профилактика

На сегодняшний день не существует какая-либо специфическая профилактика синдрома Шегрена. Единственное, можно предотвратить частое обострение болезни и замедлить ее прогрессию следующими способами:

1. Постоянное употребление лекарственных препаратов, которые прописал лечащий врач.
2. Проведение мероприятий по профилактике развития вторичных инфекций.
3. Ограничение воздействия внешних факторов, способствующих усилению симптоматики.
4. Исключение стрессовых ситуаций.
5. Пребывание вдали от источников вредного облучения организма.
6. Ежедневное достаточное увлажнение воздуха в жилом помещении.

Синдром Шегрена характеризуется частой сменой периодов ремиссии и обострения. Регулярный упадок сил, мышечная слабость, боль в суставах – все это снижает качество жизни человека, больного данным хроническим заболеванием. Высокая смертность наблюдается в тех случаях, если болезнь дополняется острой пневмонией, почечной недостаточностью, онкопатологией. Синдром Шегрена лечится специалистами довольно успешно, если не упустить из внимания первые настораживающие симптомы.

Лечение синдрома Шегрена в Бельгии

Истощение В-клеток — перспективная форма терапи, которую используют в клиниках Бельгии для лечения пациентов с синдромом Шегрена. Эффект достигается с помощью анти-CD20 или анти-CD22 терапии.

Ритуксимаб (анти-CD20) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на антиген CD20, обнаруженный на В-клетках. Механизм действия лекарственного средства включает комплемент-зависимую цитотоксичность, ингибирование роста, а также апоптоз B-клеток. Сокращение количества B-клеток уменьшает количество продуцируемых аутоантител, а значит эффекты болезни. Было показано, что он эффективен в уменьшении симптомов sicca и нормализации функций слюнных желез.

В проспективном исследовании 78 пациентов с первичным СШ, получавших ритуксимаб, сообщалось также о значительном улучшении экстрагландулярных проявлений, что измерялось EULAR (Европейской лигой против ревматизма). Несколько небольших исследований ритуксимаба выявили улучшение артралгий, регресс отека околоушной железы, улучшение иммунной тромбоцитопении.

Комбинированная терапия Лефлуномидом/Гидроксихлорохином привела к значительному снижению патологических показателей, она также не вызвала серьезных побочных эффектов в небольшом этапе 2а рандомизированного клинического исследования в Нидерландах. Это послужило основой для одобрения комплексной схемы лечения в клиниках Бельгии.

Также в медицинских центрах Бельгии проводятся широкие испытания других наиболее перспективных методов лечения, таких как:

• анти-CD22 агенты;
• анти-BAFF агенты;
• анти-IL-1 агенты;
• интерферон типа 1
• анти-Т-клеточные агенты

Симптоматика

Если пациенту диагностирована болезнь Шегрена, симптомы патологии будут отличаться в зависимости от стадии и формы. Также требуется учитывать, что кроме самих желез, поражение может затрагивать и внутренние органы (чаще это происходит при обострении заболевания).
При этом обычно страдают:

• щитовидная железа;
• почки;
• печень;
• эпидермис;
• органы дыхательной системы;
• сочленения.

Если болезнь поражает внутренние органы, медлить с лечением нельзя. При игнорировании начальных симптомов возрастает вероятность развития опасных осложнений. Именно поэтому при возникновении первых признаков недуга требуется как можно скорее записаться в клинику для проведения диагностики и лечения..

В большинстве случаев при обращении к медикам пациенты жалуются на такие симптомы:

1. Чувство сухости и ощущение песка в глазах. Если к сухому конъюнктивиту присоединится инфекция, заболевание может сопровождаться более серьёзными симптомами – язвами и перфорацией роговицы.
2. Ощущение пересыхания в ротовой полости. При хронической форме заболевания существует вероятность развития пришеечного кариеса. Также пациент может испытывать трудности при глотании пищи.
3. Чрезмерная сухость и дискомфорт во влагалище (этот симптом будет наиболее выраженным после полового контакта).
4. Сухие корки на слизистых оболочек носа, пересыхание глотки и гортани.
5. Шелушение эпидермиса.
6. Если болезнь поразит желудочный тракт, у пациента может развиться гастрит, сопровождающийся секреторной недостаточностью. Также нередко пациентки сталкиваются с поражением двенадцатиперстной кишки. Заподозрить такое отклонение можно даже при проведении пальпации, так как при ощупывании брюшной полости человек будет испытывать боли.
7. Болезненные ощущения в сочленениях. При синдроме Шегрена часто развиваются деструктивные изменения в суставах.
8. Увеличение размера околоушных желез (этот симптом также может сопровождаться болезненностью).
9. Избыточная сухость дыхательных путей, приводящая к постоянному кашлю и жжению в горле.
10. Увеличение размера лимфоузлов, а также изменением размеров печени и почек.
11. Боли в мышцах.

Фото и видео проявления этого заболевания можно увидеть на многочисленных сайтах в интернете.

У многих женщин на фоне этого заболевания повышается восприимчивость к лекарственным препаратам, особенно часто к нестероидным противовоспалительным средствам и некоторым антибиотикам. Такое отклонение вызывает трудности в назначении подходящей схемы лечения.

Осложнения и прогноз

Осложнения, связанные с синдромом Шегрена.

• Появление расстройств, связанных с СШ таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
• Инфекция околоушной железы, обычно стафилококковая, стрептококковая или пневмококковая, включает одностороннее ухудшение симптомов, а также болезненность, тепло и эритему.
• Появление опухолей околоушной железы — следите за необычно твердым или односторонним увеличением околоушной железы.
• Беременные пациенты с анти-телами анти-Ro / SS-A подвергаются риску потери плода, полной сердечной блокады у плода и волчанки у новорожденных.
• Появление псевдолимфом (плеоморфных клеток, не соответствующих критериям злокачественности) и неходжкинских В-клеточных лимфом.

Синдром Шегрена в целом имеет хороший прогноз. У пациентов, у которых развивается сопутствующее расстройство (СКВ, лимфома), прогноз более тесно связан с ним. Интересно, что первичный синдром Шегрена связан со снижением факторов риска сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, по сравнению с СКВ.

Пациенты с первичным заболеванием, у которых не развивается лимфопролиферативное расстройство, имеют нормальную продолжительность жизни.